Imunoterapia antes da cirurgia para tumor cerebral melhora controle de glioblastoma em estudo pré-clínico

Um estudo liderado pela Universidade de Genebra (UNIGE) e pelos Hospitais Universitários de Genebra (HUG) mostrou que a imunoterapia antes da cirurgia para tumor cerebral é mais eficaz do que aplicá-la depois. A pesquisa, publicada na revista Nature Communications, testou células CAR-T em modelos animais e em amostras de tecido humano de glioblastoma.

Estudo aponta benefício de aplicar CAR-T antes da cirurgia

A equipe liderada por Denis Migliorini, professor associado da Faculdade de Medicina da UNIGE e chefe da Unidade de Neuro-oncologia do HUG, investigou o momento ideal para administrar CAR-T em pacientes com glioblastoma.

Os resultados indicam que a imunoterapia antes da cirurgia para tumor cerebral produz um controle mais duradouro da doença. Em modelos de camundongos, as células CAR-T aplicadas antes da operação mantiveram maior capacidade de atacar o tumor.

Segundo os pesquisadores, a descoberta pode influenciar o desenho de futuros ensaios clínicos em humanos.

Glioblastoma continua sendo um dos tumores cerebrais mais agressivos

O glioblastoma é um dos cânceres cerebrais mais letais, com sobrevida de apenas 5% em cinco anos. O tratamento de primeira linha segue sendo a cirurgia, que busca remover o máximo possível do tecido tumoral.

Mesmo com a remoção cirúrgica extensa, uma parte do tumor costuma permanecer no cérebro. Esse resíduo é o principal alvo das terapias complementares, incluindo a imunoterapia celular.

Até agora, os ensaios clínicos com CAR-T contra glioblastoma priorizavam a administração após a cirurgia, por ser a intervenção padrão. O novo estudo questiona essa lógica.

Como a cirurgia pode dificultar a resposta imune

Segundo os cientistas, o próprio procedimento cirúrgico não é neutro para o sistema imunológico. A cirurgia desencadeia um processo natural de reparo tecidual que pode favorecer o tumor residual.

Esse mecanismo de reparo eleva a expressão da proteína TREM2, um marcador de macrófagos imunossupressores. A proteína já está presente no tumor antes da cirurgia, mas aumenta ainda mais após o ferimento cirúrgico.

O resultado é uma resposta massiva de macrófagos que neutralizam as células imunes responsáveis por combater o câncer. Esse efeito reduz a eficácia da imunoterapia quando aplicada somente depois da cirurgia.

Resultados em modelos animais e tecidos humanos

Usando dois modelos de camundongos que reproduzem de perto a doença humana, a equipe comparou a administração de CAR-T antes e depois da cirurgia. As células aplicadas previamente mantiveram maior atividade antitumoral.

Os pesquisadores também desenvolveram células CAR-T direcionadas especificamente contra a TREM2, depositadas na cavidade cirúrgica durante a operação. Combinadas com outra CAR-T voltada ao marcador tumoral GD2, essas células neutralizaram os macrófagos imunossupressores.

A estratégia combinada, entre CAR-T contra GD2 e CAR-T contra TREM2, resultou em controle inédito do tumor nos modelos animais. A equipe confirmou o mesmo efeito em amostras de tecido tumoral humano, coletadas durante cirurgias reais e cultivadas em uma plataforma desenvolvida com as divisões de neurocirurgia e neuropatologia do HUG.

É importante destacar que esses resultados vieram de modelos pré-clínicos. A estratégia ainda não está disponível como tratamento para pacientes.

Momento da aplicação Efeito observado nos modelos CAR-T após a cirurgia Menor controle do tumor, ambiente mais imunossupressor CAR-T antes da cirurgia Maior controle do tumor, resposta imune mais duradoura CAR-T combinada (GD2 e TREM2) na cavidade cirúrgica Controle tumoral inédito nos modelos testados

Próximos passos antes de qualquer aplicação clínica

Com base nesses achados, a equipe de Genebra planeja abrir um ensaio de fase 1 no próximo ano. O estudo será voltado a pacientes recém-diagnosticados com glioblastoma.

Segundo Migliorini, o objetivo inicial é demonstrar a segurança das células CAR-T aplicadas após a cirurgia e a radioquimioterapia. A partir desses dados, o protocolo poderá ser ajustado para incluir a administração antes da cirurgia.

A abordagem ainda precisa ser testada quanto à segurança e à eficácia em seres humanos. Por isso, a imunoterapia antes da cirurgia para tumor cerebral segue em fase experimental.

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