CAR-T de alvo duplo (CD19 e CD22): uma estratégia para evitar recaídas em pacientes com linfomas agressivos

A terapia CAR-T revolucionou o tratamento de linfomas de células B agressivos, mas uma parcela significativa dos pacientes ainda recai depois do tratamento convencional com alvos únicos. A causa mais comum é o antigen escape, ou escape antigênico: as células tumorais perdem ou reduzem a expressão da proteína-alvo e escapam do reconhecimento imunológico. Foi o que impulsionou a CAR-T de alvo duplo CD19/CD22, que amplia o campo de vigilância das células T modificadas.

O problema do escape antigênico nas terapias CAR-T convencionais

As terapias CAR-T aprovadas para linfomas de grandes células B, como as que têm CD19 como alvo único, alcançam respostas expressivas em pacientes refratários. Ainda assim, mais de 50% dos pacientes tratados com CAR-T direcionado a CD19 apresentam progressão da doença, e dez entre dezesseis pacientes com linfoma de grandes células B que progrediram após o tratamento tinham ausência ou baixa expressão de CD19.

Isso expõe uma limitação das terapias de alvo único. Quando as células T modificadas eliminam as células tumorais CD19-positivas, os clones com menos antígeno, ou sem ele, sobrevivem e se expandem.

A recaída após a terapia CAR-T para linfoma de grandes células B costuma ser atribuída à perda de antígeno ou ao esgotamento das células CAR-T. Por isso, direcionar múltiplos antígenos é uma forma racional de preveni-la.

O CD22 é um segundo alvo promissor porque é amplamente coexpresso com o CD19 em células B malignas e tem um mecanismo de regulação parcialmente independente. Ao engajar os dois alvos ao mesmo tempo, a terapia de alvo duplo torna improvável, do ponto de vista estatístico, que uma célula tumoral perca ambos os antígenos.

Mecanismo de reconhecimento duplo e sinergia entre os domínios de sinalização

Na CAR-T de alvo duplo CD19/CD22, cada célula T modificada carrega receptores que reconhecem os dois antígenos. Quando encontra uma célula tumoral, ela pode ser ativada pelo contato com o CD19, com o CD22, ou com os dois ao mesmo tempo.

Os domínios de sinalização intracelular dos dois CARs, como os co-estimulatórios 4-1BB (CD137), OX40 e CD3ζ, trabalham de forma complementar. Na estrutura do AUTO3, o receptor anti-CD19 usa os endodomínios co-estimulatórios OX40 e CD3ζ, enquanto o receptor anti-CD22 é baseado em 41BB e CD3ζ. Assim, cada receptor contribui com sinais de ativação distintos para a mesma célula T.

Essa sinergia aumenta a probabilidade de reconhecimento e pode modular a intensidade e a duração da resposta imune. Uma célula T ativada por dois estímulos ao mesmo tempo tende a responder de forma mais intensa do que uma ativada por um único receptor.

O CD22 tem uma particularidade: sua densidade de expressão na superfície celular varia muito entre pacientes e pode ser menor que a do CD19. Estudos clínicos mostram que é preciso aprimorar a potência contra o CD22 e manter a persistência das células CAR-T para aproveitar ao máximo as estratégias de duplo direcionamento.

Design tandem versus design bicistrônico

A engenharia dos produtos CAR-T de alvo duplo admite diferentes estratégias. Existem quatro abordagens principais para entregar células CAR-T de duplo direcionamento: co-administração de dois produtos separados, co-transdução com dois vetores, uso de vetor bicistrônico e CARs tandem bivalentes.

Os dois designs mais estudados para CD19/CD22 são o tandem e o bicistrônico, cada um com características próprias:

Vetores bicistrônicos, que permitem a coexpressão de dois receptores independentes em proporção equimolar na superfície celular, podem ter vantagens sobre os TanCARs.

O design tandem usa um único vetor com uma fase de leitura aberta direcionada a dois antígenos distintos, enquanto o bicistrônico usa um único vetor com duas fases de leitura abertas, cada uma direcionando um antígeno.

No design bicistrônico, a expressão de dois CARs somada ao receptor de células T nativo pode competir por proteínas de sinalização intracelular e comprometer a função de cada receptor. É uma área em investigação.

Perfil de segurança: SRC e ICANS no contexto do duplo alvo

Uma das preocupações iniciais com a terapia de alvo duplo era se o engajamento simultâneo de dois antígenos aumentaria a incidência ou a gravidade das toxicidades típicas da CAR-T, especialmente a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e a neurotoxicidade associada a células imunes (ICANS).

No geral, os dados clínicos disponíveis são tranquilizadores. No estudo ALEXANDER com o AUTO3, a SRC de graus 1 e 2 afetou 34,6% dos pacientes (18/52) e apenas 1,9% (1/52) apresentou SRC de grau 3. A neurotoxicidade surgiu em 4 pacientes, 2 deles com grau 3 ou 4.

Um estudo retrospectivo comparou CAR-T de alvo único em CD19 com CAR-T de duplo alvo CD19/CD22 e mostrou que as células de duplo direcionamento tiveram toxicidade de SRC um pouco menor, o que pode torná-las mais adequadas a pacientes idosos, com doença grave ou com alta carga tumoral.

O perfil de segurança pode variar conforme o design do produto, o regime de linfodepleção e as características do paciente. Os centros aplicadores devem manter protocolos de monitoramento para detectar cedo as duas toxicidades, qualquer que seja a estratégia de direcionamento.

Resultados clínicos e status regulatório atual

O desenvolvimento clínico da CAR-T de alvo duplo CD19/CD22 está em expansão, com vários ensaios de fase 1 e 2 em curso. Em um ensaio de fase 1 com adultos com leucemia linfoblástica aguda de células B refratária ou recidivante e linfoma de grandes células B, 100% dos pacientes com LLA responderam ao tratamento, com remissão completa negativa para doença residual mínima em 88% dos casos, e 62% dos pacientes com linfoma de grandes células B responderam.

Em outro estudo, com uma construção loop bicistrônica totalmente humana, a taxa de resposta global foi de 65,2%, com 56,5% dos pacientes alcançando resposta completa, e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 23,95 meses.

Apesar desses resultados promissores, a CAR-T de alvo duplo CD19/CD22 ainda não tem aprovação regulatória como produto comercial pela FDA nem pela ANVISA. Os produtos disponíveis são investigacionais, acessíveis por ensaios clínicos ou, em casos selecionados, por uso experimental mediante notificação às autoridades regulatórias competentes.

Perguntas frequentes

O que acontece se a célula cancerosa perder o antígeno CD19 durante o tratamento com CAR-T de alvo duplo?

Se as células tumorais perderem a expressão de CD19, a CAR-T de alvo duplo ainda pode reconhecê-las e eliminá-las pelo receptor anti-CD22, desde que esse antígeno se mantenha. Dados clínicos mostram, porém, que também ocorrem relapsos com escape de CD22 quando a potência do componente anti-CD22 é insuficiente. A eficácia desse receptor importa tanto quanto a sua presença na construção.

A terapia de alvo duplo é considerada experimental ou já está disponível para uso clínico amplo?

A terapia CAR-T de alvo duplo CD19/CD22 é considerada investigacional. Não existe produto aprovado comercialmente com esse perfil de direcionamento pela FDA ou pela ANVISA até o momento. O acesso ocorre por ensaios clínicos registrados ou, em situações de risco de vida sem alternativa terapêutica disponível, mediante autorização ou notificação regulatória específica.

Quais são os principais critérios de elegibilidade para um paciente com linfoma agressivo receber o CAR-T CD19/CD22?

Os critérios variam conforme o protocolo de cada ensaio clínico. Em geral, incluem diagnóstico confirmado de neoplasia de células B CD19 e CD22-positiva, doença refratária ou recidivante, boa performance clínico e função orgânica preservada. A positividade de ambos os antígenos por imunofenotipagem é pré-requisito para que o duplo direcionamento faça sentido clínico.

Onde a ciência do duplo alvo encontra expertise clínica

A CAR-T de alvo duplo CD19/CD22 é uma das principais frentes da oncohematologia para superar o maior obstáculo das terapias celulares: o escape antigênico. A engenharia genética avança junto com resultados clínicos encorajadores, e o campo deve evoluir rápido nos próximos anos.

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