CAR-T Cell para síndrome de Sjögren: novas perspectivas em doenças autoimunes raras

A Síndrome de Sjögren é uma doença autoimune crônica que atinge principalmente as glândulas produtoras de secreções e provoca secura ocular e bucal intensa, fadiga e, nos casos mais graves, comprometimento de órgãos internos como pulmões, rins e sistema nervoso.

A doença afeta milhões de pessoas no mundo, sobretudo mulheres adultas. O tratamento disponível até hoje é apenas sintomático e supressivo: nenhuma terapia convencional consegue modificar o curso da doença. Nesse contexto, a CAR-T Cell para Síndrome de Sjögren aparece como uma das abordagens mais promissoras da medicina de precisão.

A terapia celular, desenvolvida originalmente para a oncologia, está sendo adaptada para reprogramar o sistema imunológico em doenças autoimunes raras e graves.

O mecanismo biológico da CAR-T Cell no contexto autoimune

Na Síndrome de Sjögren, os linfócitos B hiperativados produzem autoanticorpos que atacam as glândulas exócrinas e tecidos sistêmicos, sustentando um ciclo inflamatório crônico e progressivo.

As terapias convencionais, como imunossupressores e biológicos como o rituximabe, tentam modular essa resposta, mas raramente conseguem interrompê-la de forma duradoura.

A abordagem CAR-T anti-CD19 ataca diretamente esse mecanismo. As células T do próprio paciente são coletadas, modificadas geneticamente para expressar um receptor quimérico de antígeno que reconhece especificamente o marcador CD19, presente na superfície dos linfócitos B, e reinfundidas para eliminar de forma seletiva essa população celular patogênica.

O resultado esperado é uma depleção profunda e sustentada dos linfócitos B, que interrompe a produção de autoanticorpos e permite que o sistema imunológico se reconstrua sem o repertório autorreativo. É o que a literatura científica começa a descrever como “reset imunológico”, uma janela de remissão mais longa do que a das terapias disponíveis hoje.

Além do alvo anti-CD19, a abordagem anti-BCMA também ganha atenção no contexto autoimune. O BCMA é expresso em plasmócitos maduros, responsáveis pela produção de anticorpos de longa duração. Direcionando a terapia contra esse alvo, é possível eliminar também a memória imunológica autorreativa que persiste mesmo após a depleção dos linfócitos B convencionais.

Evidências clínicas e casos de remissão documentados

Um dos casos mais relevantes publicados na literatura descreve uma paciente com linfoma difuso de grandes células B e Síndrome de Sjögren concomitante, tratada com CAR-T anti-CD19.

Após a infusão, a paciente apresentou remissão simultânea do linfoma e da doença autoimune, com normalização de marcadores inflamatórios e melhora significativa dos sintomas de secura glandular.

O relato, publicado no periódico Frontiers in Immunology, representou um dos primeiros registros documentados de remissão de Sjögren associada à terapia celular.

Essa observação não foi isolada. Casos de pacientes com doenças autoimunes que receberam CAR-T por indicações oncológicas e apresentaram resolução paralela de manifestações autoimunes reforçaram a hipótese de que o mecanismo de reset imunológico tem aplicabilidade direta fora da oncologia.

Evidências mais sistemáticas vêm de ensaios clínicos dedicados a doenças autoimunes, especialmente de grupos alemães que trataram pacientes com lúpus, artrite reumatoide e miopatias inflamatórias com CAR-T anti-CD19. Os resultados demonstraram remissões profundas, redução de escores de atividade da doença e suspensão de medicações imunossupressoras após o tratamento, mesmo em casos considerados refratários.

No contexto específico do Sjögren, o Sheba Medical Center, em Israel, estruturou um programa clínico dedicado à aplicação de CAR-T em doenças reumatológicas graves, incluindo pacientes com Sjögren sistêmico não responsivo a múltiplas linhas de tratamento. O programa seleciona candidatos com envolvimento orgânico significativo e histórico de falha em biológicos, uma das iniciativas mais avançadas nessa área fora de contextos puramente oncológicos.

Terapias convencionais versus medicina de precisão celular

As duas abordagens diferem em pontos centrais:

O conceito de “cura funcional” começa a aparecer na literatura quando se descreve pacientes que, meses ou anos após o tratamento com CAR-T, permanecem em remissão sem uso de imunossupressores.

Segurança do procedimento em pacientes com perfil autoimune

O manejo de eventos adversos na CAR-T Cell para Síndrome de Sjögren exige atenção específica ao perfil imunológico desses pacientes. A síndrome de liberação de citocinas (CRS) e a neurotoxicidade (ICANS) são os eventos adversos mais relevantes da terapia celular e requerem monitoramento intensivo nas primeiras semanas após a infusão.

Pacientes com doenças autoimunes ativas apresentam um cenário de inflamação de base que pode potencializar ou mascarar os sinais iniciais de CRS. Por isso, centros com experiência em terapia celular autoimune desenvolvem protocolos de linfodepleção e monitoramento adaptados para esse perfil, distintos dos utilizados em pacientes oncológicos.

A experiência acumulada em contextos como o lúpus e a miosite sugere que a CRS em pacientes autoimunes tende a ser de grau leve a moderado, manejável com tocilizumabe e corticosteroides conforme protocolos estabelecidos.

A presença de equipes multidisciplinares com reumatologistas, intensivistas e especialistas em terapia celular é condição indispensável para a segurança do procedimento.

Ensaios clínicos globais e perspectivas para o Brasil

As pesquisas com CAR-T Cell para Síndrome de Sjögren e outras doenças autoimunes cresceram nos últimos anos. O ensaio clínico NCT05085431 avalia a terapia em doenças autoimunes refratárias e deve gerar dados mais sistematizados.

A Luminary Therapeutics estabeleceu uma parceria com pesquisadores da Case Western Reserve University para desenvolver uma formulação de CAR-T direcionada ao alvo BAFF, marcador relevante na fisiopatologia do Sjögren e do linfoma de células do manto. O desenvolvimento é específico para o Sjögren, e não uma adaptação de dados oncológicos: a arquitetura molecular da terapia foi desenhada com a doença autoimune como objetivo primário.

A Universidade de Wisconsin também registrou o primeiro paciente tratado em um ensaio clínico dedicado ao Sjögren com terapia celular.

No Brasil, o interesse também cresce. O Hemocentro de Ribeirão Preto e o Instituto Butantan desenvolvem plataformas de produção de CAR-T nacional, e estudos como o CARTHEDRALL já demonstraram a viabilidade regulatória e clínica da manufatura local.

O Nutera, em parceria com a USP, recebeu financiamento do CNPq para um estudo clínico com CAR-T em lúpus eritematoso sistêmico, uma doença com características imunológicas próximas ao Sjögren. O caminho para ensaios dedicados ao Sjögren no Brasil existe, mas depende de financiamento e articulação institucional.

CAR-Tregs e a modulação imunológica

A abordagem convencional do CAR-T elimina os linfócitos B patogênicos. Uma vertente em estudo segue o caminho oposto: as CAR-Tregs, células T reguladoras modificadas para suprimir a resposta autoimune sem destruir populações celulares inteiras.

Na Síndrome de Sjögren, há evidências de que o número e a função das células T reguladoras estão comprometidos, contribuindo para a perda de tolerância imunológica.

As CAR-Tregs seriam projetadas para reconhecer antígenos específicos presentes nos tecidos-alvo da doença e induzir tolerância local, reduzindo a inflamação nas glândulas salivares e lacrimais sem ablação imunológica sistêmica.

Essa abordagem é menos ablativa e potencialmente mais segura e específica que o CAR-T anti-CD19 convencional. Ainda está em fase pré-clínica para o Sjögren, mas segue a lógica da medicina de precisão aplicada às doenças autoimunes: restaurar o equilíbrio imunológico em vez de destruí-lo.

Perguntas frequentes

Como a terapia CAR-T Cell consegue diferenciar as células B saudáveis das células causadoras da Síndrome de Sjögren?

Na prática, a terapia CAR-T anti-CD19 não distingue células B saudáveis das patogênicas: ela elimina toda a população de linfócitos B que expressa o marcador CD19. Isso inclui as células autorreativas responsáveis pelo Sjögren e também os linfócitos B normais.

A aposta terapêutica é que, após essa depleção profunda, o sistema imunológico se reconstitua a partir de precursores sem o repertório autorreativo e volte a tolerar os próprios tecidos. Esse mecanismo é chamado de reset imunológico e é o mesmo que embasa a aplicação do CAR-T em outras doenças autoimunes como o lúpus.

Quais são os critérios de elegibilidade para os ensaios clínicos de CAR-T Cell voltados para doenças autoimunes?

Os critérios variam conforme o protocolo de cada estudo, mas em geral incluem: diagnóstico confirmado de Sjögren com atividade sistêmica significativa, falha em pelo menos duas linhas de tratamento incluindo um biológico, ausência de infecções ativas, condições clínicas que permitam a linfodepleção e a infusão celular, e capacidade de acompanhamento intensivo no período pós-infusão. Centros como o Sheba Medical Center, em Israel, avaliam candidatos internacionais com base em histórico clínico detalhado e exames complementares.

A terapia CAR-T Cell pode reverter permanentemente a secura ocular e bucal em pacientes com Sjögren?

Os dados disponíveis ainda são preliminares, mas casos clínicos publicados relatam melhora nos sintomas glandulares após o tratamento, incluindo aumento da produção de saliva e redução da secura ocular em pacientes que apresentaram remissão sistêmica da doença.

A extensão e a durabilidade dessa reversão dependem do grau de dano glandular já estabelecido antes do tratamento: lesões fibróticas avançadas nas glândulas salivares e lacrimais podem não ser reversíveis apenas com a supressão imunológica. Por isso, a janela terapêutica mais favorável é antes que o dano estrutural se torne irreversível.

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