Terapia com células CAR-T reduz fibrose hepática em camundongos

Pesquisadores desenvolveram uma abordagem inédita contra a fibrose hepática usando células CAR-T geradas dentro do próprio organismo.

A técnica utiliza nanopartículas lipídicas contendo RNA mensageiro para reprogramar células de defesa diretamente na corrente sanguínea dos animais, sem a necessidade de manipulação laboratorial externa.

O estudo, publicado na revista Science Translational Medicine, demonstrou que a abordagem reduziu a fibrose hepática em camundongos após quatro semanas de tratamento, além de contribuir para a restauração do funcionamento do fígado.

É a primeira vez que a terapia CAR-T é aplicada contra a fibrose hepática em modelos in vivo.

O que é a fibrose hepática e por que ela é tão grave

A fibrose hepática é uma resposta exacerbada do processo natural de reparação de tecidos.

Ela ocorre quando lesões persistentes no fígado, causadas por inflamação crônica, acúmulo de gordura ou toxinas, estimulam a produção excessiva de colágeno.

Com o tempo, esse colágeno substitui progressivamente as células funcionais do fígado por tecido cicatricial, comprometendo a capacidade do órgão de exercer suas funções vitais.

“No caso do fígado, é uma lesão que leva semanas, meses, até anos, para se estabelecer. A capacidade de regeneração do fígado vai diminuindo e, consequentemente, a cicatrização vai aumentando”, explica Bruno Cogliati, professor da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP e um dos autores da pesquisa.

Quando não tratada, a fibrose pode evoluir para cirrose e, em casos mais graves, para o carcinoma hepatocelular, um tipo de câncer primário do fígado.

A doença investigada: MASH

O estudo focou na esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, conhecida pela sigla MASH.

Trata-se de uma doença inflamatória crônica causada pelo acúmulo excessivo de gordura no fígado, associada à obesidade, à síndrome metabólica e ao diabetes tipo 2.

Estima-se que mais de 350 milhões de pessoas no mundo tenham MASH, e até o momento não existiam tratamentos eficazes contra a fibrose hepática decorrente da condição.

Os camundongos do experimento foram submetidos a uma dieta ocidental, rica em gordura, carboidratos e açúcares, combinada com água contendo solução de açúcares e um agente hepatotóxico para estimular a fibrose de forma acelerada.

O modelo foi desenvolvido por seis semanas antes do início da intervenção com as células CAR-T.

Como funciona a tecnologia: o papel das nanopartículas e do RNAm

A inovação central do estudo está no uso de RNA mensageiro (RNAm) encapsulado em nanopartículas lipídicas para produzir células CAR-T dentro do próprio organismo.

As nanopartículas são revestidas por anticorpos específicos que as tornam reconhecíveis pelas células T circulantes.

Ao encontrar uma célula T, a nanopartícula é internalizada, libera o RNAm e a célula começa a produzir a proteína CAR, que migra para sua membrana de superfície.

Com essa estrutura, as células modificadas passam a rastrear e eliminar um alvo específico: a proteína FAP, sigla para proteína alfa de ativação de fibroblastos.

A FAP é expressa pelas células estreladas hepáticas ativadas, os principais agentes da fibrose no fígado.

O alvo certo: células estreladas hepáticas ativadas

Em condições normais, as células estreladas hepáticas armazenam vitamina A e contribuem para o equilíbrio interno do órgão.

Quando o fígado sofre lesões repetidas, essas células passam por um processo de ativação e transdiferenciação, assumindo o papel de produtoras de colágeno e impulsionando a formação de tecido cicatricial.

A escolha da FAP como alvo foi estratégica e cuidadosa. Eliminar todas as células estreladas hepáticas, incluindo as que estão em repouso, seria fatal.

“Nós precisamos eliminar apenas os subtipos envolvidos na fibrose. E o principal subtipo é a célula estrelada hepática ativada, que produz fibrose e expressa a proteína FAP”, explica Cogliati.

Ao direcionar as células CAR-T exclusivamente para as células que expressam FAP, os pesquisadores conseguiram atuar com precisão sobre o mecanismo central da fibrose sem comprometer as funções saudáveis do órgão.

Os resultados do experimento

Após o período de seis semanas com a dieta indutora de MASH, os camundongos receberam uma dose única das nanopartículas lipídicas, injetada na veia da cauda.

Os efeitos foram avaliados em dois momentos distintos.

Dezoito horas após a administração, confirmou-se que o organismo dos animais já estava produzindo células CAR-T FAP ativamente.

Trinta dias depois, as células CAR-T não foram mais detectadas no sistema, sinal de que cumpriram sua função e foram naturalmente eliminadas pelo organismo. Nesse mesmo momento, os exames confirmaram a redução da fibrose hepática e a melhora do funcionamento do fígado.

A natureza temporária das células geradas por RNAm foi considerada uma vantagem importante pelos pesquisadores, não apenas uma limitação.

Por que o caráter temporário é uma vantagem

Uma das preocupações com a terapia CAR-T convencional é a persistência prolongada das células modificadas no organismo, o que pode gerar toxicidade crônica e efeitos colaterais em tecidos saudáveis.

No modelo desenvolvido com RNAm, as células CAR-T exercem seu efeito e são depois eliminadas naturalmente.

“Digamos que você tem fibrose hepática e fez o tratamento com as células CAR-T. Uma vez reduzida a fibrose, não há mais fibroblastos ativados naquele órgão. Mas você pode ter fibroblastos ativados em outros órgãos e, às vezes, precisa desses fibroblastos ativados para uma cicatrização tecidual”, exemplifica Cogliati.

Essa lógica de ativação localizada e duração limitada diferencia o modelo in vivo com RNAm da abordagem tradicional ex vivo, onde as células são persistentes por design.

Comparativo entre os modelos de terapia CAR-T

Contexto mais amplo: além do fígado

Este não é o primeiro estudo a investigar células CAR-T in vivo direcionadas à proteína FAP.

Pesquisas anteriores já haviam demonstrado redução de fibrose cardíaca em modelos animais com abordagem semelhante, indicando que a plataforma tem potencial de aplicação em múltiplos órgãos e condições.

A convergência entre a tecnologia de nanopartículas lipídicas, validada em larga escala pelas vacinas de RNAm contra a covid-19, e a precisão da imunoterapia CAR-T abre um caminho promissor para doenças crônicas que até hoje carecem de tratamentos eficazes.

Os próximos passos do grupo incluem ampliar as investigações para avaliar segurança em outros modelos e avançar em direção a estudos com aplicação clínica humana.

A fronteira da terapia celular, acompanhada pela Verdie

A descoberta de que células CAR-T geradas in vivo podem reduzir a fibrose hepática em camundongos representa um avanço concreto em um campo que há anos mirava exclusivamente o câncer.

Essa expansão da plataforma CAR-T para doenças crônicas não oncológicas reforça o que a ciência já sinalizava: estamos diante de uma tecnologia de uso amplo, com potencial transformador em múltiplas especialidades médicas.

A Verdie acompanha de perto cada avanço no universo das terapias celulares avançadas, traduzindo as evidências científicas mais relevantes em conteúdo estratégico para profissionais de saúde, pesquisadores, gestores e pacientes no Brasil.