Linfomas não hodgkin de células b: como o CAR-T Cell está mudando o prognóstico de casos refratários

Os linfomas não Hodgkin de células B (LNH-B) representam um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas que, em uma parcela significativa dos pacientes, evoluem para cenários refratários ou recidivantes. Nesses casos, as opções terapêuticas convencionais oferecem resultados muito limitados, com sobrevida global mediana de apenas 6,3 meses, conforme demonstrado pelo estudo internacional SCHOLAR-1. É exatamente nesse cenário de necessidade não atendida que a terapia CAR-T cell emerge como uma das inovações mais transformadoras da oncohematologia contemporânea.

Este artigo detalha como o CAR-T cell funciona nos linfomas não Hodgkin de células B, quais resultados clínicos foram documentados, o que já está aprovado e em desenvolvimento no Brasil, e o que médicos e pacientes devem saber sobre segurança, acesso e perspectivas futuras.

A ciência por trás do CAR-T cell no linfoma de células B

A terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T cell) parte de um princípio elegante: reprogramar o próprio sistema imunológico do paciente para reconhecer e destruir as células tumorais com alta especificidade.

O processo começa com a coleta de linfócitos T do sangue periférico por aférese. Essas células são enviadas a um laboratório especializado, onde recebem a inserção de um gene que codifica o receptor quimérico (CAR), geralmente por meio de vetores lentivirais. O CAR é projetado para reconhecer o antígeno CD19, proteína amplamente expressa em linfócitos B malignos.

Após a modificação genética, as células são expandidas em laboratório e devolvidas ao paciente por infusão intravenosa. Ao circularem pelo organismo, essas células CAR-T reconhecem o CD19 nas células linfomatosas, ativam uma resposta citotóxica e promovem a destruição seletiva do tumor.

Antes da infusão, o paciente recebe quimioterapia linfodepletora, geralmente com fludarabina e ciclofosfamida. Essa etapa é fundamental para criar um ambiente favorável à expansão e persistência das células CAR-T no organismo.

Superioridade clínica em relação aos tratamentos de resgate tradicionais

No contexto dos linfomas não Hodgkin de células B refratários ou recidivados, os tratamentos convencionais de resgate apresentam desempenho muito aquém do necessário.

O estudo SCHOLAR-1, referência histórica nesse cenário, documentou taxas de resposta global de apenas 26% e resposta completa de 7% com esquemas convencionais, em uma população de pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) primariamente refratário.

Frente a esse panorama, os três principais produtos de CAR-T cell aprovados pelo FDA para LNH-B demonstraram resultados expressivamente superiores:

Remissões prolongadas foram observadas especialmente entre os pacientes que atingiram remissão completa, com um platô nas curvas de sobrevida após 18 meses. Esse dado sugere que uma fração desses pacientes pode estar sendo efetivamente curada com essa abordagem.

A realidade regulatória e clínica no Brasil

O Kymriah (tisagenlecleucel) e o Yescarta (axicabtagene ciloleucel) já possuem aprovação pela Anvisa para uso em indicações específicas, incluindo linfomas de células B em adultos refratários ou recidivados após pelo menos duas linhas de tratamento prévio.

Esse avanço regulatório abre caminho para o uso clínico da tecnologia no país, ainda que o acesso permaneça restrito a poucos centros de alta complexidade e a desafios logísticos e financeiros significativos.

No âmbito da pesquisa nacional, iniciativas relevantes estão em curso. O Hospital Israelita Albert Einstein, com financiamento do Ministério da Saúde via PROADI-SUS, conduziu o primeiro estudo brasileiro de CAR-T cell com produto de manufatura nacional. Os resultados, publicados na revista Blood, mostraram que 81% dos pacientes responderam ao tratamento e 72% alcançaram remissão completa. O coordenador do estudo, Nelson Hamerschlak, descreveu os resultados como um marco histórico para a oncologia e a hematologia brasileira.

O Instituto Butantan e o Hemocentro de Ribeirão Preto também conduzem estudos clínicos com CAR-T cell de produção nacional, com o objetivo de desenvolver uma plataforma de manufatura acadêmica adaptada à realidade do SUS, com custos menores e maior disponibilidade no sistema público.

Manejo de eventos adversos e segurança

A terapia CAR-T cell está associada a toxicidades únicas que derivam diretamente do seu mecanismo de ação e exigem suporte especializado.

Síndrome de liberação de citocinas (SRC ou CRS): É o evento adverso mais frequente. Ocorre pela ativação intensa das células T infundidas, com liberação massiva de citocinas inflamatórias. Pode variar de sintomas leves, como febre, até formas graves com hipotensão, hipoxemia e falência orgânica. O manejo inclui o uso de tocilizumabe, um inibidor de IL-6, e corticosteroides conforme a gravidade.

Neurotoxicidade associada a células imunes efetoras (ICANS): Manifesta-se com confusão, afasia, dificuldade de concentração e, em casos mais graves, convulsões. O tratamento envolve corticosteroides e suporte intensivo. A maioria dos pacientes se recupera sem sequelas permanentes.

A incidência e gravidade dessas toxicidades variam entre os produtos. O axi-cel apresenta maior frequência de CRS e ICANS de alto grau em comparação ao tisa-cel e ao liso-cel, reflexo direto das diferenças nos domínios coestimulatórios de cada produto.

Por todas essas razões, a terapia CAR-T cell deve ser realizada exclusivamente em centros com infraestrutura de terapia intensiva, equipe multidisciplinar treinada e protocolos validados para o manejo dessas complicações.

Perspectivas de acesso no sistema de saúde brasileiro

O principal obstáculo à democratização do CAR-T cell no Brasil é o custo. Nos Estados Unidos, o valor de manufatura dos produtos comerciais varia entre US$ 373.000 e US$ 475.000, podendo dobrar quando somados os custos hospitalares e de suporte clínico. Para o sistema de saúde brasileiro, esse patamar é inviável sem modelos específicos de financiamento e incorporação.

A manufatura nacional representa a principal estratégia para reduzir esse custo e ampliar o acesso. O coordenador Hamerschlak destacou que a manufatura acadêmica permite adaptar o processo à realidade do SUS com protocolos padronizados e negociação centralizada. Em médio prazo, a consolidação de plataformas como as do Einstein, Butantan, Fiocruz/INCA, USP-Ribeirão Preto e Mandacaru/UFCE pode criar um ecossistema de produção em rede, diluindo custos fixos.

A incorporação no sistema de saúde suplementar também avança de forma gradual, com coberturas pontuais em operadoras de planos de saúde para indicações já aprovadas pela Anvisa. A pressão da sociedade médica, de associações de pacientes e da produção científica nacional tende a acelerar esse processo.

Perguntas frequentes

Quais tipos de linfoma não Hodgkin podem ser tratados com CAR-T cell no Brasil atualmente?

As indicações aprovadas pela Anvisa incluem linfomas de células B agressivos, especialmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), o linfoma de células B de alto grau, o linfoma mediastinal primário de grandes células B e o linfoma folicular transformado, em pacientes com doença refratária ou recidivada após pelo menos duas linhas de tratamento. O linfoma de células do manto recidivado/refratário também possui aprovação específica para o brexucabtagene autoleucel em outros países, e a incorporação dessas indicações no Brasil segue em análise.

Como funciona a jornada do paciente desde a indicação médica até a infusão das células modificadas?

Após a indicação médica e a confirmação dos critérios de elegibilidade, o paciente passa pela coleta de linfócitos por aférese. O material é enviado ao centro de manufatura, onde as células são geneticamente modificadas e expandidas em aproximadamente quatro semanas. Durante esse período, o paciente pode receber terapia-ponte para controlar a progressão da doença. Antes da infusão, recebe quimioterapia linfodepletora por dois a três dias. A infusão ocorre em ambiente hospitalar, seguida de monitoramento rigoroso por pelo menos 30 dias.

Quais são as taxas esperadas de remissão para pacientes que já falharam em duas ou mais linhas de tratamento de linhagem B?

Em pacientes com linfomas não Hodgkin de células B que já falharam em duas ou mais linhas de tratamento, os estudos clínicos pivotais demonstraram taxas de remissão completa entre 40% e 58%, com resposta global entre 52% e 83%. Esses resultados são expressivamente superiores aos obtidos com quimioterapia de resgate convencional, que raramente ultrapassa 26% de resposta global nesse contexto. Em pacientes que atingem remissão completa, um subgrupo relevante mantém a resposta a longo prazo.

Terapia celular avançada para linfomas, com a expertise da Verdie

O cenário de tratamento dos linfomas não Hodgkin de células B refratários está sendo profundamente transformado pelo CAR-T cell. Com produtos já aprovados pela Anvisa e pesquisas nacionais em expansão, o Brasil avança para tornar essa terapia mais acessível e integrada ao sistema de saúde.

A Verdie acompanha de perto essa evolução, oferecendo suporte informativo e estratégico para oncologistas, gestores hospitalares e pacientes que navegam por esse cenário de inovação.