Biomarcadores preditivos de resposta à Terapia CAR-T

A terapia com células CAR-T tem se mostrado revolucionária no tratamento de diversos tipos de câncer hematológico. No entanto, a resposta ao tratamento pode variar significativamente entre os pacientes. Por isso, a identificação de biomarcadores preditivos se tornou essencial para orientar decisões clínicas, otimizar os resultados e reduzir riscos. 

Esses biomarcadores ajudam a prever quais pacientes têm maior probabilidade de responder positivamente à terapia, permitindo personalizar abordagens e ajustar protocolos de tratamento. Além disso, contribuem para monitoramento mais preciso e intervenções antecipadas em caso de complicações. 

Compreender o papel desses indicadores é fundamental tanto para médicos quanto para pesquisadores que trabalham com terapias celulares. Este artigo explora os principais biomarcadores preditivos de resposta à CAR-T, suas aplicações clínicas e a importância de estudos contínuos para aprimorar a eficácia da terapia.

Principais biomarcadores que influenciam a resposta à CAR-T

A eficácia da terapia CAR-T depende de diversos biomarcadores que ajudam a prever a resposta do paciente e a personalizar o tratamento. Entre os mais importantes, destacam-se:

• Características do tumor: expressão de antígenos específicos que servem como alvo das células CAR-T. A carga tumoral, a extensão, metástase e progressão da doença possuem grande influência.
• Idade do paciente: a eficácia do tratamento depende da qualidade das células, o que a idade do doador tem um grande papel. Em estudos foram comparadas as células CAR-T de doadores jovens e idosos, revelando que haviam melhores resultados nas células mais jovens.
• Parâmetros inflamatórios: indicadores do estado imunológico do paciente, incluindo níveis de citocinas e marcadores inflamatórios.
• Expansão e persistência das células CAR-T: capacidade das células modificadas de se multiplicarem e permanecerem ativas no organismo, garantindo ação contínua contra o tumor.
• Alterações imunológicas amplas: proporção de diferentes tipos de leucócitos e presença de mediadores imunológicos que podem impactar eficácia e segurança do tratamento.

Monitorar esses biomarcadores permite ajustes precisos na terapia, decisões estratégicas sobre suporte clínico e maior previsibilidade na resposta ao tratamento. Compreender esses indicadores é essencial para maximizar a eficácia da CAR-T e reduzir complicações.

Métodos de detecção da eficácia da Terapia CAR-T Cell

Na publicação Biomarkers for predicting efficacy of chimeric antigen receptor T cell therapy and their detection methods são apresentados alguns métodos:

Avaliação e critérios de carga tumoral

A carga tumoral, em um contexto macroscópico, engloba o volume do tumor, a quantidade de células tumorais e a presença de lesões cancerosas. Além disso, o estágio do tumor pode servir parcialmente como um indicador da carga tumoral.

Tomografia computadorizada

A tomografia computadorizada (TC) é o método preferido para exames de imagem de tumores em ambientes clínicos. Para avaliar as mudanças na carga tumoral, a TC é comumente utilizada em conjunto com os novos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos 1.1 (RECIST 1.1).

O RECIST 1.1 facilita a quantificação padronizada das lesões cancerosas. Ao utilizar este método, recomenda-se selecionar um máximo de cinco lesões que tenham pelo menos 10 mm de diâmetro (definido como a maior medida entre o comprimento, largura e espessura do tumor).

PET Scan com utilização de FDG

O 2-deoxy-2-[fluorine-18]fluoro-D-glucose integrado com tomografia computadorizada (FDG-PET/CT) é uma técnica de imagem que utiliza a fluorodeoxiglicose para visualizar a atividade metabólica no corpo. Essa tecnologia tem se mostrado valiosa, especialmente no contexto de linfomas.

Atualmente, a falta de um método universalmente aceito para avaliar a carga tumoral em indivíduos com linfoma é um desafio significativo. No entanto, estudos têm demonstrado que o FDG-PET/CT pode ser uma ferramenta eficaz.

Detecção de CTCs periféricas

As células tumorais circulantes (CTCs) são liberadas de tumores primários ou secundários e entram no sistema circulatório humano. Estudos anteriores demonstraram uma correlação direta entre a quantidade de CTCs e a carga tumoral, confirmando que as CTCs são um biomarcador prognóstico confiável para a sobrevida do paciente.

Detecção dos níveis de citocinas

Alterações nos níveis de citocinas específicas (por exemplo, IL-15, IL-10, IL-6) e outras proteínas no corpo humano podem prever a eficácia da terapia com células CAR-T.

Detecção de subconjuntos de células imunológicas

Células CAR-T são linfócitos T que foram geneticamente modificados para responder a antígenos específicos após reintrodução no paciente. Durante a expansão in vitro e após a infusão, as células CAR-T sofrem proliferação e diferenciação em distintas subpopulações de células T. Essas diversas subpopulações de células T exibem funcionalidades variadas no contexto da terapia com células CAR-T anti-tumorais, potencialmente influenciando o resultado terapêutico.

Detecção de ctDNA periférico

Este método é usado para diagnosticar e monitorar a progressão da doença em pacientes. O DNA tumoral circulante (ctDNA) refere-se a fragmentos de DNA tumoral que são liberados na corrente sanguínea durante a proliferação e diferenciação das células tumorais. A concentração de ctDNA no sangue periférico serve como um indicador prognóstico, oferecendo informações sobre a carga tumoral real e o estado genômico específico da doença dos pacientes.

Detecção do nível de LDH

A concentração sérica de LDH pode servir como um indicador da carga tumoral. Na prática clínica, a faixa normal estabelecida para a concentração de LDH é de 109–245 U/L, com concentrações elevadas de LDH indicando a progressão de certas doenças. Como a LDH é uma enzima presente em todos os tecidos e sangue humanos, ela pode ser quantificada usando métodos de detecção da atividade enzimática.

Detecção de antígenos-alvo tumorais

A terapia com células CAR-T envolve a modificação de células T para expressar um fragmento de anticorpo que visa um antígeno tumoral específico. Assim, a eficácia da terapia com células CAR-T é diretamente influenciada pela presença e níveis de expressão do antígeno alvo nas células tumorais. Atualmente, os antígenos específicos de tumor (TSAs) e os antígenos associados a tumor (TAAs) são o foco principal da pesquisa em terapia com células CAR-T. Embora os TSAs sejam expressos exclusivamente por tumores, os TAAs são expressos tanto por tumores quanto por tecidos normais, embora em níveis mais altos no tumor do que nos tecidos normais. Para gerar células CAR-T que visem antígenos abundantemente expressos no tumor de um paciente, é crucial primeiro identificar os níveis de expressão de RNA ou proteína desse antígeno no tecido tumoral.

Monitoramento das mudanças no TME

O microambiente tumoral imunossupressor (TME), que surge da interação entre células tumorais, células imunológicas, células estruturais do tecido e fatores extracelulares (como citocinas e quimiocinas), favorece o crescimento e a progressão do tumor. A remodelação do TME durante a terapia com células CAR-T pode impactar a eficácia do tratamento. Portanto, monitorar as mudanças nos componentes do TME pode prever a resposta à terapia com células CAR-T e mitigar a ocorrência de reações adversas.

Desafios e avanços na aplicação clínica de biomarcadores

A utilização de biomarcadores para guiar a terapia CAR-T enfrenta desafios significativos, principalmente na tradução dos achados científicos para a prática clínica cotidiana. Entre as principais dificuldades:

• Complexidade do microambiente tumoral: fatores locais podem interferir na eficácia das células CAR-T e na interpretação dos biomarcadores.
  
• Variabilidade entre pacientes: diferenças genéticas e imunológicas individuais tornam difícil estabelecer padrões universais de predição.
  
• Limitações de tecnologia: métodos atuais para medir certos biomarcadores ainda não são totalmente precisos ou rotineiros nos laboratórios clínicos.
  
• Necessidade de estudos contínuos: ensaios clínicos e pesquisas translacionais são essenciais para validar biomarcadores e torná-los confiáveis na prática.

Apesar desses desafios, avanços recentes, como a integração de inteligência artificial e técnicas de análise de dados de alta complexidade, têm possibilitado identificar padrões mais consistentes e promover decisões terapêuticas mais precisas, ampliando a eficácia e a segurança da terapia CAR-T.

Tecnologias emergentes na predição de resposta à CAR-T

O avanço das tecnologias tem possibilitado tornar a predição da resposta à terapia CAR-T mais precisa e personalizada. A inteligência artificial, por exemplo, permite que algoritmos de aprendizado de máquina analisem grandes volumes de dados clínicos e moleculares, identificando padrões que indicam quais pacientes têm maior probabilidade de responder ao tratamento ou de apresentar efeitos adversos. 

Paralelamente, análises multiômicas, que integram informações genômicas, transcriptômicas e proteômicas, oferecem uma visão mais completa do tumor e da resposta imunológica. Modelagens preditivas ajudam a antecipar a expansão e a persistência das células CAR-T no organismo, auxiliando no planejamento da terapia. 

Além disso, ferramentas de monitoramento em tempo real permitem acompanhar biomarcadores e parâmetros inflamatórios, possibilitando ajustes rápidos e individualizados. Com essas tecnologias emergentes, é possível aumentar a precisão na seleção de pacientes, reduzir riscos e potencializar os resultados da terapia celular, representando um avanço significativo no tratamento de leucemias e linfomas com CAR-T.

Como a Verdie apoia pacientes na terapia CAR-T

A Verdie oferece suporte integral para pacientes que estão considerando ou já realizando a terapia CAR-T Cell. A equipe fornece orientação detalhada sobre os critérios de elegibilidade, esclarece dúvidas sobre possíveis efeitos colaterais e riscos, e acompanha todo o processo clínico, garantindo que cada etapa seja conduzida com segurança. 

Com atendimento personalizado, os pacientes e seus familiares recebem informações claras, confiáveis e atualizadas, aumentando a compreensão e a confiança no tratamento. Além disso, a Verdie auxilia na coordenação com centros especializados, reforçando a segurança e a eficácia da terapia. 

O suporte oferecido inclui acompanhamento contínuo, esclarecimento de dúvidas sobre protocolos e ajuda na tomada de decisões informadas. Ao oferecer orientação especializada, a Verdie contribui para que pacientes tenham maior tranquilidade e segurança durante todo o percurso da terapia CAR-T. 

Entre em contato e descubra como obter suporte completo, desde a avaliação de elegibilidade até o acompanhamento pós-tratamento.